OSB – свойства и применение материала

02.10.2017

OSB — материал, полученный в результате исследований в сфере создания новых древесных  композиционных плит. Для производства OSB применяется длинная стружка неделовой древесины хвойных пород, которая при воздействии высоких температур и давления склеивается смолами с добавками синтетического воска и солей борной кислоты.

Особенностью OSB является определенная ориентация стружки в слоях плиты. Наружные слои имеют продольную ориентацию, а стружка внутреннего слоя располагается перпендикулярно длине готового изделия. Благодаря такой структуре OSB  по своим качествам близка к фанере и в несколько раз превосходит по свойствам ДСП и МДФ.

Плита  подразделяется на 4 вида, в зависимости от параметров влагостойкости и прочности.

1. OSB-1 имеют низкую влагостойкость и прочность, применяются в мебельном производстве, для изготовления обшивки и упаковки, в условиях пониженной влажности.

2. OSB-2, в сравнении с первым видом плиты, имеет высокую механическую прочность при низких показателях влагостойкости. Применение: несущие конструкции в сухих помещениях.

3. OSB-3 — имеют высокие показатели  влагостойкости и прочности, могут применяться в несущих конструкциях, при эксплуатации в условиях повышенной влажности.

4. OSB-4 обладают самыми  высокими показателями прочности и влагостойкости.

В современном строительстве наиболее востребованными являются OSB-3, как универсальный и экономичный материал, выгодно отличающийся по стоимости от  OSB-4.

Характеристики плит OSB-3

Поскольку данные плиты имеют древесную основу, они являются достаточно хорошей альтернативой ДСП, доскам из натуральной древесины и фанере. OSB содержат небольшое количество клея, в сравнении с другими древесно-плитными материалами, что позволяет классифицировать эти материалы по гигиеническому классу Е1.

OSB-3 имеет большое значение в каркасном малоэтажном строительстве, развитие которого наблюдается в последнее десятилетие особенно бурно.

Среди преимуществ OSB можно выделить следующие:

• Высокие прочностные характеристики и возможность использования в сейсмоопасных зонах. Эта особенность каркасных строений с применением  OSB отлично показала себя при землетрясениях: стены с обшивкой этого материала ведет себя в условиях толчков значительно лучше, чем строения из кирпича и бетона. Эти плиты отлично удерживают шурупы и гвозди и имеют эти показатели на уровне древесного массива. Физико-механические показатели у OSB выше в 2,5 раза, чем у ДСП.
• Плита OSB имеет однородную внутреннюю структуру.
• OSB не коробится, гигроскопична, хорошо держит форму листа, не подвержена трещинам и выпадениям сучков, как натуральная древесина.
• Данный материал устойчив к атмосферным воздействиям, благодаря влагостойкости. При испытаниях образцов в воде, набухание за 24 часа составляет 17-25%, без разрушений и существенной потери прочности. Данные свойства обуславливают возможность применения OSB в качестве несъемной опалубки.
• Легкость в обработке: плита режется, шлифуется и сверлится без  использования каких-либо специальных инструментов.
• Долговечность материала, срок годности которого при правильном использовании практически не ограничен.

Многие эксперты указывают на большое будущее этого материала для применения в каркасном строительстве.

OSB плита. Строение и свойства.

Изобретенные сравнительно недавно ориентированно-стружечные плиты OSB относятся к классу плитных древесных композиционных материалов и,
являясь прекрасным конструкционным материалом, нашли широкое применение за рубежом в строительной индустрии как альтернатива клееной
фанере ФСФ повышенной водостойкости. Не уступая по физико-механическим свойствам фанере, они превосходят фанеру по себестоимости изготовления за счет
использования сырья более низкого качества и, соответственно, более дешевого, а также за счет высокого коэффициента его использования.

Плита OSB успешно применяется в промышленном панельном и каркасном домостроении. В строительстве наибольшее применение нашли плиты толщиной от 6 до 18 мм. В России 85% продаваемой плиты это
OSB 9 мм и OSB 12 мм. Совершенствование технологии прессования за счет внедрения прессов непрерывного действия и установок предварительного прогрева
ковра позволили существенно расширить спектр выпускаемой продукции. В настоящее время производятся плиты толщиной до 38 мм, а в ближайшее время предполагается выпуск специальных изделий толщиной до 63 мм,
что даст возможность использовать эти материалы для изготовления несущих элементов силовых конструкций и тем самым значительно расширить область применения OSB.

В условиях промышленного производства ориентированно-стружечные плиты проходят весь цикл механической обработки (пиление, фрезерование, сверление, шлифование), а также отделочные
операции пластей плиты. На процесс их резания, как и других плитных древесных композиционных материалов, оказывают влияние строение и свойства древесного композита. Для изучения обрабатываемости
плит резанием рассмотрена структура плит
OSB 12 мм на основе древесины сосны, которые производятся фирмой Glunz (Германия).

OSB плита представляет собой плотнопрессованную трехслойную плиту из плоской ориентированной щепы сосны или лиственных пород древесины, проклеенную синтетическими экологически
чистыми клеями под воздействием высокого давления и температуры. Как уже отмечалось ранее, в США и Канаде OSB плита стала достойной и недорогой заменой для такого материала как
хвойная фанера повышенной водостойкости.

Крупноразмерные древесные частицы, называемые в западной литературе стрендами, имеют малую толщину (0,5–0,75 мм) и укладываются в трех слоях, причем в наружных слоях
располагаются вдоль главной оси плиты, а во внутреннем – перпендикулярно. Каждый слой формируется отдельными ориентирующими головками, которые укладывают стружку на движущийся поддон конвейера.

В наружном слое плиты укладывается длинная стружка, которая ориентирована преимущественно в направлении вдоль плиты (по главной оси). Основную долю (по площади) составляют стренды
шириной 10–30 мм и длиной 70–120 мм (70–80 %), имеющие, как правило, правильную прямоугольную форму. Крупная стружка (6–10 %) шириной 35–45 мм (в отдельных случаях до 60мм) отличается широким диапазоном
размеров по длине (от 50 до 160 мм) и разнообразием форм частиц. Она имеет наибольшее число дефектов на поверхности в виде трещин, расслоений и разрывов. Основную массу мелких частиц составляет стружка
шириной 5–10 мм и длиной от 40 до 80 мм. Особо мелкие частицы (менее 3 мм) имеют иглообразную форму.

Угол, образованный направлением укладки отдельных стрендов и главной осью плиты OSB, зависит от длины стружки и составляет от 10 до 45° для длинных частиц размером более 100–120 мм. Мелкие стренды располагаются в наружном слое достаточно хаотично, и угол укладки их может достигать 80°.

Толщина наружного слоя, стренды в котором ориентированы в продольном направлении плиты OSB, неодинакова и колеблется по сечению плиты в пределах 2–3,5 мм. Соответственно, внутренний слой с поперечной ориентацией стрендов по отношению к главной оси плиты имеет толщину от 3 до 6 мм.

Внутренний слой плиты сформирован мелкой стружкой, оставшейся при сортировке щепы для наружного слоя. Частицы самой разнообразной формы, ориентированные в поперечном направлении, располагаются в этом слое достаточно хаотично.

При производстве OSB в качестве связующего для наружных слоев используются меламиновомочевинные смолы, а для внутреннего слоя – фенолоформальдегидные или эфиры изоционатов. Стружечный ковер в процессе горячего прессования уплотняется и нагревается до температуры отверждения связующего (170–200 °С). Смола, растекаясь по поверхности частиц при нагреве и прессовании, затвердевает и образует клеевое соединение. Избыточное количество смолы частично выдавливается в поровое пространство, которое создается в результате неплотной укладки стрендов при формировании ковра. Смола затвердевает с образованием плотной пленки.

За счет гибкости стрендов обеспечивается высокая плотность их укладки, поэтому вероятность структурных дефектов в наружных слоях у OSB ниже по сравнению с
ДСП. Тем не менее, в наружном слое формируются открытые поры размером от 2 до 5 мм и глубиной 0,5–2,5 мм, имеющие чаще всего треугольную, трапецеидальную или щелевидную форму.

Распределение пор на поверхности плиты неравномерное и зависит от размеров стружки. При уменьшении размеров стружки увеличивается их глубина и количество на единице площади.

Внутренний слой имеет поры закрытого типа, форма которых может быть самой разнообразной. Размеры пор в 1,5–2 раза меньше по сравнению с наружным слоем, однако количество их в единице объема больше. Таким образом, внутренний слой имеет более высокую пористость.

Шероховатость поверхности OSB плиты обеспечивается гладкостью частиц. Крупные стренды могу иметь трещины в продольном направлении, которые образуются на стадии формирования ковра и прессования плиты, но они практически не влияют на шероховатость и прочностные показатели плиты. Частицы во внутреннем слое подвержены большей степени деформации при прессовании и могут иметь разрушения как в продольном, так и поперечном направлениях.

Физико-механические свойства ориентированно-стружечных плит зависят от распределения стружечной массы по толщине плиты. С увеличением доли высококачественных стрендов по толщине прочность OSB возрастает. Из стандарта EN 300 видно, что физико-механические свойства ориентированно-стружечных плит низкой влагостойкости (OSB-2), используемых для внутренних помещений, и высокой влагостойкости (OSB-3) для наружных условий эксплуатации не отличаются в части прочности и упругости, а имеют разные показатели по разбуханию после погружения в воду.

Анализ строения и физико-механических свойств ориентированно-стружечных плит с точки зрения влияния их на обрабатываемость резанием позволяет сделать следующие выводы:

1. Плиты OSB представляют собой анизотропный древесный композиционный материал, механические свойства которого зависят от направления главной оси плиты, распределения высококачественных стрендов и толщины плиты. При увеличении толщины плиты прочностные показатели уменьшаются.

2. Ориентированно-стружечные плиты являются пористыми материалами, что влияет на характер стружкообразования при резании и качество обработанной поверхности.

3. Анизотропию свойства плиты в продольном и поперечном направлении необходимо учитывать при выборе режимов резания с целью получения требуемого качества обработки.

4. OSB плиты являются трехслойным материалом, и особенности строения каждого слоя оказывают различное влияние на режущие свойства инструмента.

Клинические признаки оспы – оценка будущих научных потребностей в живом вирусе натуральной оспы клетки-хозяина к возбудителю.

Иммунный ответ представляет собой совокупность механизмов, с помощью которых хозяин ограничивает дальнейшее размножение патогена. Эти механизмы включают Т- и В-клеточные реакции, специфичные для организма и приобретаемые в ходе инфекции. Некоторые из этих механизмов врожденный , а другие адаптивный .

Патогенез оспы изучали тремя способами: (1) с использованием материала от больных людей; (2) путем проведения экспериментов с заражением вирусом натуральной оспы нечеловекообразных приматов; и (3) путем проведения экспериментов с модельными инфекциями на мышах, кроликах и обезьянах с использованием родственных ортопоксвирусов. Исследования на людях перед эрадикацией ограничивались вирусологическими и серологическими тестами госпитализированных больных оспой или контактами с больными и историями болезней. Большая часть нашего понимания патогенеза генерализованных ортопоксвирусных инфекций основана на исследованиях, проведенных с эктромелией (оспа мыши).

Проникновение и заражение

Обычно вирус натуральной оспы проникает через дыхательные пути с инфицированием слизистой оболочки ротоглотки (рот) или дыхательных путей (трахея и легкие). Выделения изо рта и носа, а не струпья, являются наиболее важным источником передачи вируса от человека к человеку. Начальная инфекция в ротоглотке или дыхательных путях не вызывает ни симптомов, ни местных поражений, и пациенты не заразны до тех пор, пока в конце первичного инкубационного периода не появится ротоглоточная энантема. Передача другим обычно происходит при кашле из вирионов в ротоглоточных выделениях. Больные наиболее заразны в течение первой недели появления сыпи. Струп образуется по мере высыхания сыпи и обычно состоит из крупных фрагментов клеточного дебриса с вирионами, связанными плотной волокнистой сеткой, содержащей большое количество противовирусного вещества интерферона. Инфекционный вирус трудно выделить из струпьев, кроме как с помощью механического измельчения.

Прививка от оспы иногда происходит при намеренном или случайном попадании вируса натуральной оспы на кожу. Местное поражение кожи появляется на третий или четвертый день, с лихорадкой и конституциональными симптомами, начинающимися на восьмой день. Инкубационный период обычно на 2-3 дня короче, чем при натуральной оспе. Сыпь, которая обычно менее выражена, чем при естественной оспе, появляется на десятый или одиннадцатый день. Более легкое течение болезни, вызванное преднамеренной прививкой натуральной оспы, было основой для вариоляции, которая предшествовала использованию Дженнер коровьей оспы и последующему использованию прививки осповакциной в качестве профилактики оспы (как обсуждается ниже).

Очень редко вакцинация против коровьей оспы вызывает диссеминированную осповакцину , системную инфекцию, характеризующуюся недомоганием в сочетании с генерализованной сыпью, похожей на поражения прививки. При другом заболевании, называемом прогрессирующей коровьей оспой , инокуляционное поражение не заживает, и иногда в других местах появляются вторичные поражения. Оба состояния являются проблематичными преимущественно для людей с недостаточными иммунными механизмами.

Большая оспа вызывает серьезные проблемы у беременных женщин. Аборты и мертворождения были частыми, и большинство детей, рожденных инфицированными женщинами в больнице, умерли в течение 15 дней, в основном в течение 3 дней. Около половины детей заразились внутриутробно или во время родов.

Диссеминация

Появление высокой температуры, а затем высыпаний на коже знаменует окончание инкубационного периода. Патогенез оспы представляет собой плохо изученную серию событий, при которых вирус сначала распространяется локально, затем через лимфатическую систему и, наконец, на кожу, не затрагивая жизненно важные органы. При оспе мышей, являющейся основным источником молекулярных исследований патогенеза ортопоксвируса, инфекция перемещается из дыхательных путей в печень и селезенку после нарушения макрофагального барьера. Затем вирус интенсивно реплицируется в обоих органах, что приводит к полуконфулентному некрозу. Примерно через сутки после заражения печени и селезенки большое количество вирионов высвобождается в кровоток, что приводит к вторичному заражению кожи, почек, легких, кишечника и других органов. За этой фазой следует интервал в 2 или 3 дня, в течение которых вирус реплицируется и достигает высокого титра, прежде чем в инфицированных органах проявляются видимые изменения.

Как отмечалось ранее, оспа мышей отличается от генерализованных ортопоксвирусных инфекций тем, что селезенка и печень являются основными органами-мишенями для репликации вируса. Нет достаточных данных о том, где именно вирус реплицируется во время заражения оспой. Вероятными местами репликации вируса являются лимфоидные органы (селезенка, костный мозг, лимфатические узлы), но обширного некроза в этих местах не происходит. На этой стадии вирус в крови в значительной степени ассоциирован с клетками.

Сыпь

Первичным событием, вызывающим очаговые поражения при ортопоксвирусных инфекциях, является локализация вирусных частиц в мелких кожных кровеносных сосудах. Впоследствии соседние клетки эпидермиса инфицируются, и развиваются поражения кожи. Наиболее ранним изменением является расширение капилляров в сосочковом слое дермы с последующим набуханием эндотелиальных клеток в стенках этих сосудов и последующим периваскулярным образованием лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. После этих ранних изменений клетки мальпигиева слоя становятся набухшими и вакуолизированными. Клетки продолжают увеличиваться в размерах, а ядро ​​обычно исчезает или лизируется. Затем клеточная мембрана разрывается, и вакуоли сливаются, образуя ранние везикулы. Поскольку это слияние происходит быстро, истинные папулы редко видны, а поражения кажутся везикулярными почти с самого начала. За исключением ладоней и подошв, пупкообразование является обычным признаком кожных поражений при оспе. Это связано в основном с отеком клеток вокруг везикулы и пролиферацией базальных клеток, окружающих очаг поражения, так что периферия везикулы возвышается над ее центром. Механизмы, обеспечивающие локализацию вируса натуральной оспы в коже и характерное «центробежное» распространение сыпи, неизвестны.

При развитии эффективного иммунного ответа (описанного ниже) начинается заживление. Содержимое пустулы высыхает, и между полостью пустулы и подлежащей дермой происходит восстановление эпителиального слоя кожи. Содержимое пустулы превращается в твердый струп. На подошвах и ладонях роговой слой кожи очень толстый, а засохший экссудат часто остается на длительный период, если его не удалить искусственным путем.

В большинстве случаев оспы на лице появляется самая тяжелая масса поражений, и рубцы на нем встречаются чаще, чем где-либо еще. Хотя клетки других придатков кожи (волосяных фолликулов и потовых желез) вирус натуральной оспы относительно не поражает, клетки сальных желез весьма восприимчивы. Дегенерация происходит одновременно в нескольких отделах железы, приводя к обширному некрозу. Когда происходит заживление, дефект дермы заполняется грануляционной тканью, которая часто сморщивается, оставляя локальные оспины на лице.

Поражения слизистых оболочек

Хотя ротоглотка и дыхательные пути обычно считаются входными воротами оспы, первичных поражений в этих областях не наблюдалось. Слизистые оболочки, на которых позже развиваются поражения энантемы, включают, в порядке частоты, глотку и язычок, гортань, язык и верхнюю часть трахеи и пищевода. Поражение нижних отделов трахеи и бронхов встречается значительно реже.

Эпителиальные клетки слизистых оболочек не так плотно упакованы, как в коже, и отсутствует роговой слой. Поэтому наблюдается более выраженная экссудация жидкости в субэпителиальные ткани, чем при кожных поражениях. Эта экссудация и последующее разделение клеток и их дегенерация являются самыми ранними изменениями. Вместо везикулы к изъязвлению приводит обширный некроз в эпителиальных клетках, не сдерживаемый гомогенным слоем. В дальнейшем нарастающая васкуляризация принимает вид грануляционной ткани с многочисленными полиморфноядерными лейкоцитами в демаркационной зоне под некротическим эпителием.

Отсутствие гомогенного, ороговевшего клеточного слоя позволяет поражениям на слизистых оболочках вскоре после их образования изъязвляться, выделяя в слюну большое количество высокоинфекционного вируса. Титры вируса, или количество вируса в мазках из зева, максимальны на третий и четвертый дни болезни. В смертельных случаях вирус обычно все еще присутствует в мазках из горла на момент смерти. Начало инфекционности совпадает с развитием сыпи и обусловлено выделением вируса с изъязвленных поверхностей этих поражений кожи и слизистых оболочек.

Влияние на другие органы

Смерть обычно наступает в результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, гипотензии и сердечно-сосудистого коллапса; они усугубляются дефектами свертывания при редком геморрагическом типе оспы. Эндотелиальные клетки, выстилающие синусоиды печени, часто набухшие, иногда пролиферирующие или некротизированные. Гиперплазия клеток ретикулума возникает в костном мозге и селезенке. Селезенка обычно гиперемирована и содержит большое количество крупных лимфоидных клеток. Печень, как правило, значительно тяжелее, чем обычно, но это, по-видимому, не связано с набуханием или жировой инфильтрацией. Энцефалит – редкое осложнение.

Иммунный ответ

Иммунный ответ человека на вирусы представляет собой сложный процесс, о котором еще многое предстоит узнать. Кроме того, знания о взаимодействии между иммунной системой и вирусом натуральной оспы ограничены, поскольку современные методы изучения иммунных реакций были разработаны после ликвидации оспы.

Поражаются как минимум три типа клеток: макрофаги, дендритные клетки и лимфоциты. Макрофаги и дендритные клетки обрабатывают антигены для презентации Т-лимфоцитам (лимфоцитам, происходящим из тимуса, из которых существует несколько подклассов). Макрофаги и дендритные клетки могут приобретать антиген в заданном месте, из которого они мигрируют в специализированную лимфоидную ткань — лимфатические узлы, архитектура которых обеспечивает межклеточные взаимодействия, необходимые для надлежащего иммунного ответа. Важно отметить, что некоторые антигенпрезентирующие клетки способны инфицироваться различными вирусами, в том числе ортопоксвирусами.

В-клетки отвечают за выработку иммуноглобулина, и для этого им часто требуется помощь Т-клеток. Такие В-лимфоциты имеют на своей клеточной поверхности иммуноглобулины, которые функционируют как антигенспецифические рецепторы. Когда антиген запускает В-клеточный рецептор и когда Т-лимфоциты или их секретируемые продукты доставляют соответствующую помощь В-клеткам, В-клетки стимулируются к клональному ответу. В-клетки дифференцируются в секретирующие антитела плазматические клетки или долгоживущие клетки памяти, которые имеют решающее значение для развития вторичного ответа при повторном воздействии антигена.

В то время как иммуноглобулины могут распознавать антиген напрямую, антигенспецифические рецепторы на Т-лимфоцитах взаимодействуют с антигенами на поверхности клеток, которые представляют антиген в виде коротких пептидов (8–15 аминокислот) в комплексе с продуктами Главной гистосовместимости Комплекс (МНС). Генерация пептидов требует протеолитического превращения белковых антигенов в пептиды подходящего размера (процессинг антигена). Сложная серия реакций между антигенпрезентирующими и Т-клетками сообщает иммунной системе о присутствии внутриклеточных патогенов, таких как вирусы. Неудивительно, что ряд вирусов развили механизмы, которые отклоняют этот процесс, предположительно помогая им избежать распознавания иммунной системой.

Т-клетки специфически реагируют на презентацию антигена MHC путем клональной экспансии. При активации они выделяют активные вещества, называемые цитокинами. Как и в случае с В-клетками, часть активированных Т-клеток становится долгоживущими клетками памяти. Существуют подклассы Т-клеток, которые выполняют разные функции. Некоторые модулируют В-клетки и другие Т-клетки, усиливая или подавляя их пролиферацию или выработку ими антител или цитокинов. Т-клетки, распознающие вирусные белки, дифференцируются при контакте со специфическим антигеном с высвобождением цитокинов, таких как гамма-интерферон. Такие клетки вызывают реакции гиперчувствительности замедленного типа, тем самым привлекая к очагам инфекции другие воспалительные клетки. Некоторые Т-клетки являются цитотоксическими и активно разрушают клетки, имеющие на своей поверхности специфические вирусные белки, состоящие из продуктов MHC.

При заражении таким сложным вирусом, как ортопоксвирус, вырабатываются антитела, специфичные ко многим различным вирусным белкам. Особое внимание привлекли антитела трех типов: (1) те, которые нейтрализуют вирусную инфекционность; (2) те, которые в сочетании с другими белками способствуют лизису инфицированных вирусом клеток; и (3) те, которые объединяются с циркулирующими антигенами с образованием иммунных комплексов. Информация о реакции Т-клеток на оспу очень ограничена. Однако при других вирусных инфекциях Т-клеточный ответ часто предшествует появлению нейтрализующих или других антител. Клиренс вируса во многих случаях коррелирует с активацией и экспансией вирусспецифических Т-клеток. Кинетика появления антител часто медленнее, чем инициация Т-клеточных ответов в виде образования цитотоксических Т-клеток и Т-клеток, продуцирующих интерферон-гамма или другие цитокины. Это может относиться и к оспе, хотя молекулярные инструменты, необходимые для оценки этого вопроса, не были доступны, когда болезнь была широко распространена.

При негеморрагической оспе титры гемагглютинин-ингибирующих (HI) и нейтрализующих антител увеличиваются примерно с шестого дня болезни (приблизительно через 1 дня после инфицирования), и у большинства пациентов вырабатываются иммунопреципитирующие антитела, что может быть продемонстрировано методом Оухтерлони-подобного гель-преципитации около 2 дня спустя. У пациентов с редкой геморрагической формой оспы реакция нейтрализующих антител значительно снижена. Титры HI возрастают и примерно одинаковы у больных как обыкновенной, так и геморрагической оспой. У больных оспой наблюдалось пониженное количество как Т-клеток, так и В-клеток, но подтипы Т-клеток не были определены.

Наилучшая информация об относительной важности клеточно-опосредованного и гуморального иммунного ответа на ортопоксвимозные инфекции у людей получена из исследований людей в иммунодефицитных состояниях, которых впоследствии вакцинировали вирусом коровьей оспы. У детей с иммунологическими дефектами клеточно-опосредованного иммунитета вирус осповакцины реплицируется без ограничений, что приводит к постоянно прогрессирующему первичному поражению, персистирующей виремии и распространенной вторичной вирусной инфекции многих органов. У пациентов с дисплазией тимуса и частично или полностью сохранной способностью к синтезу иммуноглобулинов (синдром Незелофса) прогрессирование протекает медленнее и менее стойко, но обычно приводит к летальному исходу. Реакции гиперчувствительности замедленного типа не вызываются у пациентов с прогрессирующей вакциной, и их лимфоциты периферической крови не могут быть стимулированы к митозу при воздействии инактивированного вируса коровьей оспы. Хотя нейтрализующие антитела иногда присутствуют в сыворотке, их присутствие не предотвращает развитие прогрессирующей вакцины при нарушении клеточного иммунитета.

Специфическую для ортопоксвируса Т- и В-клеточную память можно рассматривать как вовлечение ранее индуцированных лимфоцитов, которые сохраняются в виде долгоживущих, но неактивированных клеток, секвестрированных в лимфоидной ткани и в рециркулирующем пуле лимфоцитов. Эффективность Т-клеток памяти в обеспечении защитного иммунитета против ортопоксвирусов снижается по мере увеличения интервала между первичной и вторичной инфекцией.

Иммунитет против оспы

Все ортопоксвирусы вызывают перекрестный защитный иммунитет у восприимчивых лабораторных животных. Действительно, это один из способов идентификации представителей рода, который лежит в основе имеющихся в настоящее время вакцин. Среди ортопоксвирусов, поражающих человека, вирусы коровьей оспы и коровьей оспы обычно вызывают только локальные поражения и минимальные системные нарушения. Вирусы натуральной оспы и оспы обезьян вызывают серьезные системные нарушения с высокой летальностью. Наблюдение за тем, что рецидивы оспы случаются очень редко, было сделано еще в древние времена и привело к попыткам облегчить течение оспы путем введения пустулезной жидкости или высушенного материала струпа в ноздри или на кожу людям, которые еще не заразились оспой. Гораздо позже было замечено, что подобную защиту от оспы можно получить, вводя вирус коровьей оспы или коровьей оспы.

Процесс инокуляции материала оспы называется вариоляцией , чтобы отличить его от вакцинации, в которой используется вирус коровьей оспы или вацеинии. После вариоляции кожи примерно на третьи сутки в месте прививки развивается первичное поражение, часто встречаются сателлитные пустулы. Но сыпь обычно гораздо менее выражена, чем при природной оспе. Исторически показатели летальности составляли от 0,5 до 2 процентов после вариоляции по сравнению с 20-30 процентами от натуральной оспы. Поскольку использованный вирусный материал не был аттенуирован, лица, получившие вариоляцию, могли передать обычную оспу восприимчивым контактам.

В начале 18 века процедура вариоляции распространилась через Балканы в Центральную Европу и из Турции в Великобританию и остальную часть Европы. Впоследствии Дженнер подтвердил более ранние наблюдения о том, что человек, перенесший коровью оспу, не заболевает оспой. В 1796 году он взял материал из очагов коровьей оспы на руке Сары Нельмес, молодой доярки, и использовал его для прививки 8-летнему мальчику. После того, как у мальчика исчезла легкая лихорадка и слабо выраженное поражение, Дженнер попытался сделать ему вариоляцию, привив ему оспу. Первичное поражение не развилось, защита была полной [12]. Образованная общественность восприняла это открытие. Вакцина Дженнера была способом обеспечить преимущества вариоляции без связанных с ней рисков, и не было никаких сомнений в том, что коровья оспа вызывает гораздо менее тяжелое заболевание, чем вариоляция. Чтобы признать вклад Дженнера, Луи Пастер позже предложил назвать этот метод защиты от инфекционных заболеваний вакцинация и продукт использовали вакцину , хотя общий процесс теперь обычно называют иммунизацией .

В какой-то неизвестный момент времени вирус коровьей оспы стал заменяться вирусом коровьей оспы, вероятно, потому, что он обычно вызывал более легкие поражения и более низкую лихорадку. Современная вакцинация против оспы состоит из обработки кожи вирусом коровьей оспы, который может впоследствии распространиться на лимфатические узлы и селезенку, органы, активно участвующие в инициировании иммунного ответа (как обсуждалось ранее). Результатом распространения в эти места является индукция клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета, а также долгоживущих Т- и В-клеток памяти, распознающих вирус. Репликация вируса натуральной оспы полностью предотвращается в течение нескольких лет, а затем репликация ограничивается, так что инфекция протекает в субклинической форме, не вызывая никаких симптомов. Иммунитет со временем ослабевает и может снизиться до уровней, которые не защищают от болезни, хотя тяжесть заболевания, вероятно, снизится.

Пассивная иммунизация, являющаяся естественным следствием либо передачи антител от матери потомству, либо введения антисыворотки, менее эффективна для изменения течения болезни, чем активная иммунизация с использованием живого вируса. Активный иммунитет, вызванный вакцинацией или болезнью, вызывает весь спектр клеточно-опосредованных и гуморальных иммунных ответов, тогда как пассивная иммунизация обеспечивает только антитела, присутствующие в источнике сыворотки.

У небольшого числа вакцинированных субъектов возникли три группы осложнений: аномальные кожные высыпания, нарушения, затрагивающие центральную нервную систему, и ряд других, более редких или менее тяжелых осложнений. Несмотря на то, что они незначительны по сравнению с проблемами, исторически связанными с оспой, эти осложнения представляли значительный риск для здоровья, когда оспа отступила. Поэтому вакцинация была прекращена, как только оспа была ликвидирована во всем мире.

НАУЧНЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ОСПЫ И ВАКЦИНАЦИИ ОСПЫ – Научные и политические соображения при разработке вариантов вакцинации против оспы Бирмингем, Англия, с лабораторным ускользанием вируса натуральной оспы. В результате ее ликвидации практически все клиницисты, особенно в северных странах, не знакомы с этой болезнью, и исследования оспы человека практически прекратились.

Ликвидации было относительно легко достичь, потому что люди являются единственными резервуарами и переносчиками, заболевание клинически проявляется, и нет носительства или латентного состояния. Более того, один эпизод дает пожизненную защиту, передача происходит при манифестации болезни, имеется стабильная вакцина и относительно просто проследить цепочки передачи.

Вирус оспы реплицируется в цитоплазме. Вирус попадает в дыхательные пути и размножается в ротоглотке. Происходит кратковременный всплеск виремии, проникающий в клетки ретикулоэндотелиальной системы, за которым следует вторая виремия в кожу, после чего у пациентов проявляется заболевание, которое затем снова распространяется через дыхание. Инкубационный период оспы составляет 10-12 дней. Продромальный период, длящийся в среднем от двух до трех дней, очень тяжелый, с высокой температурой, болями в спине, головной болью и прострацией. В первые несколько дней наблюдается макулярная фаза — красноватая сыпь, не имеющая отличительных признаков, за которой через пару дней следуют папулы, затем везикулы, а затем пустулы, которые могут сливаться по всему телу. Примерно через две недели появляются корки, гипопигментация и ямки, рубцевание и, в конечном итоге, гиперпигментация. Период заразности наступает, когда поражения наиболее тяжелые.

Существует пять известных классификаций оспы. Обычная форма является наиболее распространенной (~ 90 процентов) с 30-процентной летальностью. На плоскую форму приходится около 5 процентов случаев, а летальность составляет 97 процентов. Геморрагическая форма составляет менее 3% случаев, но имеет 100-процентную летальность. Другими классификациями оспы являются модифицированная форма (возникающая менее чем в 2 процентах случаев и имеющая уровень летальности менее одного процента) и V. sine извержение (встречающаяся менее чем в 1 проценте случаев без известных летальных исходов). Не существует конкретных штаммов, связанных с геморрагической болезнью, поэтому считается, что это реакция хозяина. Пациенты с геморрагической болезнью умирают, несмотря на постконтактную вакцинацию. Геморрагические случаи не похожи на оспу, и многие из них не будут напоминать инфекционное заболевание. Вполне вероятно, что первоначально эти случаи будут поступать в отделения неотложной помощи, возможно, с диагнозом острый лейкоз или ряд других заболеваний, и в этом случае персонал отделения неотложной помощи вряд ли примет необходимые меры предосторожности, которые были бы приняты при подозрении на оспу.

Состояния, напоминающие макулопапулезные высыпания при оспе, включают лекарственные высыпания, корь, вторичный сифилис и реакции на вакцины. Ветряная оспа, оспа обезьян и генерализованная коровья оспа могут напоминать папуло-везикулярные высыпания при оспе. Однако с новыми молекулярными подходами к диагностике более быстрый и точный скрининг, если не подтверждение, натуральной оспы и ветряной оспы может помочь в диагностике. Однако культура клеток является единственным надежным диагностическим средством для ортопоксов, когда клинические симптомы неразличимы.

Оспа передается от человека к человеку крупным воздушно-капельным путем, то есть при контакте лицом к лицу на расстоянии от 2 до 2,5 метров. Таким образом, дома и больницы являются основными местами передачи инфекции. Тем не менее, носители имеют симптомы, поэтому тщательное расследование может предотвратить дальнейшее распространение. В целом считалось, что оспа не может переноситься ветром и преодолевать большие расстояния, хотя вспышки в больницах могли быть связаны с перемещением вируса по воздуховодам.

Существуют определенные особенности оспы, делающие ее в районах с умеренным климатом зимней или ранней весенней болезнью, а в тропиках — болезнью жаркого и засушливого сезона, главным образом потому, что вирус дольше сохраняется в каплях аэрозолей, и носоглотка может быть более разрушены и, следовательно, более восприимчивы к вторжению вируса.

Важнейшим эпидемиологическим показателем распространения оспы или любого инфекционного заболевания является число лиц в окружающей среде, которые при контакте с больным заразятся этим заболеванием. Исследования, проведенные в Азии и Африке, показали, что уровень заболеваемости натуральной оспой у невакцинированных лиц колеблется примерно от 40 до 90 процентов. Несмотря на то, что это несколько более легкое заболевание, частота вторичных поражений малой натуральной оспой все еще составляет около 50 процентов. Уровень летальности увеличивается по мере увеличения количества лет после вакцинации, от почти 0 процентов, если вакцинация была проведена менее чем за 10 лет до контакта, до более 10 процентов, если вакцинация была проведена более чем за 20 лет до контакта. Смерть от оспы обычно связана с вторичной инфекцией поражений, пневмонией, токсемией и гипотонией. Смертность у непривитых пациентов, особенно с более тяжелой формой заболевания, может достигать 50 процентов.

Стратегии борьбы с оспой и наличие вакцины

⁴

Хотя вакцина против оспы хорошо работает в условиях до и после контакта, карантин и изоляция также являются ценными средствами контроля распространения болезни. Оценки эффективности вакцинации изначально основывались не на контролируемых клинических испытаниях, а скорее на сравнении показателей вторичной заболеваемости среди вакцинированных и невакцинированных семей, контактировавших со случаями заболевания. Статус вакцинации определялся наличием рубца и не учитывал активность вакцины, рубцевание, вторичное по отношению к кожной инфекции, а не введение вакцины, или своевременную вакцинацию. Оценки эффективности доконтактной вакцинации были консервативными, однако общее медицинское мнение таково, что успешная вакцинация или ревакцинация в течение трех лет при условии 9От 0 до 97 процентов эффективности против болезней. Однако даже после вакцинации как плоская, так и геморрагическая оспа по-прежнему имеют высокие показатели летальности — в диапазоне 90 процентов, — что может отражать реакцию хозяина, а не защитный иммунитет.

Эффективность постконтактной вакцинации колеблется от 20 до 90 процентов. Для тех, кто получает первичную постконтактную вакцинацию, эффективность составляет около 70 процентов, обеспечивая либо защиту от болезни, либо проявление модифицированной оспы, которая имеет гораздо более низкий уровень смертности. У ревакцинированных лиц эффективность защиты составляет более 80 процентов. Эффективность явно проявляется у тех, кто был вакцинирован менее чем через семь дней после заражения.

Опыт развивающихся стран, в больницах которых отмечен очень высокий уровень передачи оспы, показал, что причиной быстрого распространения вируса были плохие методы инфекционного контроля. Ожидается, что воздушно-капельные меры предосторожности, включая выпуск воздуха наружу или через фильтр HEPA, закрытые двери и использование респиратора N-95 или более высокого качества, предотвратят это заболевание. Подогнанный респиратор может обеспечить 90-процентную защиту от любого типа утечки воздуха. Меры предосторожности при контакте также могут помочь контролировать распространение вируса, например, использование мытья рук, масок и средств защиты глаз.

Несколько характеристик оспы привели к ее контролю и, в конечном счете, ликвидации: 1) случаи заболевания могли быть выявлены, поскольку оспа является клинически очевидным заболеванием и не имеет субклинических проявлений; 2) заболевание протекает относительно медленно — передачи не происходит в продромальный период, а максимальная передача приходится на период тяжелого течения болезни; 3) вакцина высокоэффективна.

Массовая вакцинация была самой ранней стратегией. Только в 1968 году надзор и сдерживание стали стратегией, которая окончательно ликвидировала оспу. При таком подходе разыскиваются случаи, и при обнаружении клинически очевидного заболевания создается кольцо иммунитета и, если возможно, контакты изолируются или помещаются на карантин. Определить размер кольца — непростая задача.

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что надзор и сдерживание были более эффективными, чем массовая вакцинация, в искоренении оспы. В Западной и Центральной Африке в 1968–1969 годах случаи заболевания продолжали возникать, несмотря на массовую вакцинацию, до тех пор, пока не были начаты эпиднадзор и сдерживание. Продолжительное и интенсивное воздействие было нормой для передачи оспы от человека к человеку, что позволяет предположить, что контроль за перемещением этих контактов имел центральное значение для сдерживания.

В оперативном отношении эпиднадзор и сдерживание начинаются с выявления случаев, за которыми следуют вакцинация и карантин контактов больных, а также установление функциональных и географических границ вокруг случаев или вспышек (например, широкомасштабная вакцинация) с последующим информированием районов о случаях.

В США действуют протоколы обращения с вакцинами, их разведения и введения. Существует 162 миллиона доз вакцины, полученной из лимфы теленка, и к январю 2003 г. будет 362 миллиона доз вакцины, полученной из клеточной культуры. В настоящее время вакцины являются частью национального фармацевтического запаса, расположенного в четырех регионах США. Первоначальные поставки могут быть отправлены с подтвержденным случаем оспы с помощью Vaxicools — автономных единиц хранения и транспортировки, вмещающих 300 000 доз. До любого сайта в США можно добраться в течение 12 часов. Весь запас может быть развернут в нескольких местах в течение 5 дней.

Таким образом, вакцинация обеспечивает высокий уровень защиты как до, так и после воздействия. Нынешние методы инфекционного контроля должны предотвращать профессиональное и внутрибольничное заражение оспой. Наблюдение и кольцевая изоляция являются наиболее эффективными средствами борьбы с этим заболеванием в популяциях с относительно высоким уровнем иммунитета от иммунизации, а также в тех частях мира, где уровень иммунитета низкий, как от иммунизации, так и от природного заболевания. .

Вакцинация против оспы: эффективность, доступность, продолжительность иммунитета и сроки

⁵

Успешная первичная вакцинация обеспечивает полный иммунитет к оспе более чем у 95 процентов людей на период примерно от 5 до 10 лет. Успешная ревакцинация обеспечивает защиту от 10 до 20 лет.

15,4 миллиона доз Dryvax, произведенных в 1982 г. или ранее, были протестированы в ходе исследования разведений (разведения были 1:5 и 1:10), результаты которого были опубликованы в выпуске 9 от 25 апреля 2002 г.0003 Медицинский журнал Новой Англии.
⁶ Первоначально вакцинация была успешной у большого процента людей с разведением 1:5 — уровень вакцинации 99,1% — по сравнению с частотой вакцинации неразбавленными дозами 97,2%. Разведение 1:10 имело 97,1-процентную долю проб, что статистически не отличалось от разведения 1:5 или неразбавленного образца. Таким образом, разведенная вакцина может быть добавлена ​​к текущему запасу (15,4 миллиона доз могут быть разведены для создания 77 миллионов доз).

Продолжительность иммунитета к оспе не была удовлетворительно измерена. Исследования показателей летальности в Ливерпуле, Англия, в начале 1900-х годов показали, что, когда вакцинацию от вспышки оспы отделяли десятилетия, у непривитых людей уровень смертности был намного выше, чем у привитых.

В обзоре, проведенном Томасом Маком о заносе оспы в Европу с 1950 по 1971 год, рассматривались показатели летальности в зависимости от статуса вакцинации. ⁷ Уровень летальности среди 680 случаев заболевания натуральной оспой составил 52 процента для тех, кто никогда не был вакцинирован, и достигал 11 процентов для тех, кто был вакцинирован более чем за 20 лет до заражения. Данные для тех, кто был вакцинирован в период от 1 до 20 лет до заражения, свидетельствуют о продолжительности иммунитета.

Иммунитет определяется суррогатами иммунитета, которыми могут быть нейтрализующие антитела, клеточный иммунитет и кожные реакции. В исследовании 1990 года изучалось сохранение нейтрализующих антител после повторной вакцинации против оспы. ⁸ Титр значительно снижается через первые 3 года после ревакцинации, но остается стабильным на низком уровне в течение не менее 30 лет после этого. Является ли этот низкий уровень защитным, неясно, но клинические наблюдения других исследований показывают, что это так.

Клеточный иммунитет более проблематичен с точки зрения его измерения и актуальности. Было проведено исследование 26 здоровых мужчин-срочников, вакцинированных от 15 до 18 лет назад. ⁹ Образцы крови, собранные перед ревакцинацией для изучения антиген-специфического пролиферативного ответа — индикатора клеточного иммунитета — показали, что до вакцинации практически отсутствовала специфичность ответов лимфоцитарной пролиферации. Однако более недавнее исследование показало, что Т-клеточный специфический иммунитет против коровьей оспы может фактически сохраняться до нескольких десятилетий после иммунизации. ¹⁰

Кожная реакция на коровью оспу у людей, ранее привитых против оспы, дает дополнительный источник прогнозов о состоянии иммунитета. В исследовании, опубликованном в 1968 году, иммунитет к оспе 425 человек в Афганистане, которые ранее были не только вакцинированы, но и действительно переболели оспой, показал, что через 9–11 лет после их болезни более 50 процентов действительно перенесли прививки, что позволяет предположить, что они потеряли иммунитет к оспе. вирусы оспы. ¹¹

Протокол NIAID изучает 80 лиц в возрасте от 32 до 60 лет, ранее вакцинированных хотя бы один раз, но не позднее 1971. Будут проанализированы нейтрализующие антитела, клеточный иммунитет, а также гамма-интерферон с использованием анализов ELISPOT. Базовые измерения будут направлены на установление долговременного сохранения иммунитета в течение 30 лет и более.

Что касается сроков вакцинации, то, если ее провести в течение четырех-пяти дней после заражения, она может предотвратить или значительно облегчить последующее заболевание. Во время вспышки в Бангладеш, насчитывающей более 1300 случаев, включая 372 случая смерти, клинические проявления заболевания развились лишь у немногих, если вообще были, у тех, кто был вакцинирован в течение 5 дней инкубационного периода, а вакцинация, проведенная через 5 дней, фактически снизила частоту клинических проявлений на 50 процентов. ¹²

Таким образом, первичная вакцинация против оспы, вероятно, обеспечивает полный иммунитет в течение как минимум трех-пяти лет. Однако помимо этого продолжительность иммунитета все еще несколько неопределенна. Постконтактная вакцинация в течение нескольких дней может предотвратить или облегчить заболевание. Однако вакцина с осповакциной, хотя и высокоэффективна, является одной из наименее безопасных из всех лицензированных вакцин для человека. Эти данные необходимо учитывать при принятии решения о проведении добровольной упреждающей массовой вакцинации без достоверной угрозы заражения оспой, добровольной упреждающей вакцинации только лиц, оказывающих первую помощь, или использовании кольцевой вакцинации вместо массовой в случае оспы. атака.

Безопасность вакцинации против оспы

¹³

Данные о безопасности вакцинации получены за 35-40 лет. Контролируемых данных очень мало, а иммунологические знания в то время были примитивными. Более того, различия в введении коровьей оспы вызывали разные реакции в зависимости от количества вставок и, следовательно, количества доставленного вируса.

Первой и, вероятно, наиболее распространенной реакцией на вакцину является многоформная эритема, которая возникает через 7–14 дней после вакцинации. После ревакцинации это может произойти гораздо раньше. Это спорадическая и, скорее всего, аллергическая или токсическая реакция на компоненты вируса. Сыпь отличается от макулярной сыпи, становясь пятнисто-папулезной, иногда везикулярной или даже пустулезной, и уртикарной. В редких случаях синдром Стивенса-Джонсона возникает после вакцинации. Диагноз ставится по клинической картине и по временной связи с вакциной. Лечение симптоматическое, в первую очередь бенадрил. Синдром Стивенса-Джонсона требует более обширных мер, включая системные и местные стероиды.

В прошлом заболевания (включая столбняк, сифилис, стрептококковую и стафилококковую инфекцию) могли передаваться от пациента к пациенту из-за методов, предполагающих погружение иглы в бутылочку перед вакцинацией. Кроме того, использование полностью окклюзионных повязок в прошлом для предотвращения распространения вируса создавало анаэробную среду с потенциалом последующих инфекционных осложнений. В недавних исследованиях использовались полупроницаемые окклюзионные повязки.

Случайная вакцинация (путем приема внутрь или инъекцией) иногда происходила без серьезных неблагоприятных последствий, по сравнению со случайной вакцинацией, которая могла иметь весьма серьезные последствия (такие как кератит, ожоги, вакцинная экзема). Фактически около 20 процентов осложнений были связаны с передачей вируса коровьей оспы от вакцинированного другому человеку.

Травматические и хирургические раны предрасполагают людей к случайной инокуляции, как и кожные инфекции любого типа, которые повреждают кожу (например, экзема, которая может предрасполагать этих людей к вакцинной экземе). Инокуляция слизистой оболочки происходила путем удаления зубов, удаления миндалин и других поражений слизистой оболочки. Маленькие младенцы и дети, как правило, имеют больше этих осложнений, чем другие, по очевидным причинам. Место прививки чешется, и при расчесывании они передают вирус на руки. Поскольку перенос часто осуществлялся вручную, воспалительное заболевание глаз предрасполагало некоторых людей к периорбитальным и роговичным поражениям в результате трения глаз. Купание может привести к аутоинокуляции, особенно у маленьких детей, у которых есть поражения на других участках тела.

Противовирусные препараты и иммуноглобулин коровьей оспы (VIG) ¹⁴ полезны для лечения этих осложнений, за исключением глазного применения, хотя дозы точно не установлены. Рекомендуемая доза доступного в настоящее время ВИГ для лечения осложнений составляет 0,6 мл/кг массы тела. ВИГ следует вводить внутримышечно как можно раньше после появления симптомов. Будущие изменения состава VIG могут потребовать внутривенного введения.

Сохраняется потребность в фармацевтической терапии либо для лечения оспы, либо для лечения побочных эффектов оспы. Окончательная разработка таких лекарств существенно изменит тяжесть и, следовательно, частоту и значимость побочных эффектов. Разработка лекарства может стать альтернативой вакцинации, особенно в некоторых сценариях, ориентированных на сдерживание.

Генерализованная осповакцина, вероятно, станет проблемой, если начнется вакцинация. Несмотря на свой внешний вид, это доброкачественное заболевание с множественными поражениями, которые заживают, за исключением редких случаев стойких рецидивирующих поражений. Однако необходимы обширные иммунологические исследования, чтобы понять, почему возникает это заболевание. Прогрессирующая осповакцина вызывает большую озабоченность. Это происходит у лиц с иммунологическим дефицитом, в первую очередь у лиц с клеточно-опосредованным иммунодефицитом. Заболевание включает прогрессирующее увеличение первичного очага с виремическим распространением на другие части тела, и каждое поражение расширяется, как и первичный очаг, до тех пор, пока поражения не преодолеют человека и не станут смертельными. Дети с тяжелым комбинированным иммунодефицитом не выживают после вакцинации, а дети с гипогаммаглобуланемией могут быть поражены вирусом и умереть. К другим группам населения, уязвимым в случае прививки, относятся люди с болезнью «трансплантат против хозяина» после трансплантации паренхиматозных органов, выжившие после рака и ВИЧ-инфицированные. Таким образом, необходимо проводить надлежащий скрининг на противопоказания к вакцинации, который должен включать вакцинированных лиц, а также лиц, контактировавших с ними. Поскольку в обществе растет число бессимптомных и неизвестных ВИЧ-положительных людей, стратегии вакцинации должны учитывать последствия тестирования на ВИЧ.

Сноски

3

В этом разделе кратко излагается презентация Джоэла Бремана, Международный центр Фогарти, Национальные институты здравоохранения.

4

В этом разделе кратко излагается презентация Гарольда С. Марголиса, Центры по контролю и профилактике заболеваний.

5

В этом разделе кратко излагается презентация Энтони Фаучи, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Национальный институт здравоохранения.

6

Фрей С.Э., Коуч Р.Б., Такет СО, Треанор Дж.Дж., Вольф М., Ньюман Ф.К., Атмар Р.Л., Эдельман Р., Нолан Д.М., Белше Р.Б. 2002. Клинические реакции на неразбавленную и разведенную вакцину против оспы. Медицинский журнал Новой Англии 136(17):1265–1274.

7

Мак ТМ. 1972. Оспа в Европе 1950–1971 гг. Journal of Infectious Diseases 125(2):161–169.

8

Эль-Ад Б., Рот Ю., Виндер А., Люблин-Тенненбаум Т., Кац Э., Шварц Т. 1990. Сохранение нейтрализующих антител после ревакцинации против оспы. Journal of Infectious Diseases 161(3):446–448.

9

Moller-Larsen A, Haahr S, Heron I. 1978. Опосредованная лимфоцитами цитотоксичность у людей во время ревакцинации вирусом коровьей оспы. Инфекция и иммунитет 21(3):687–695.

10

Демкович В.Е. мл., Литтауа Р.А., Ван Дж., Эннис Ф.А. 1996. Память цитотоксических Т-клеток человека: долгоживущие реакции на вирус коровьей оспы. Журнал вирусологии 70(4):2627–2631.

11

Вичняков В.Е. 1968. Исследование иммунитета к оспе у лиц, перенесших ранее приступ.